日期：2025-07-18 08:24:27
2025年7月16日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授担任Leading PI，中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授、阮丹云教授担任助理研究者（Sub-I）的一项Ⅰ期临床研究（注册号：NCT04877717）正式发表于国际知名期刊Nature Medicine（IF:50）[1]。该研究评估了新型抗体偶联药物（ADC）SHR-A1904用于Claudin 18.2（CLDN18.2）阳性胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的安全性和疗效，结果显示SHR-A1904具有可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，临床潜力可期。在此，《中国医学论坛报》特邀徐瑞华教授和阮丹云教授接受访谈，分享研究情况，剖析研究意义，展望领域发展。
论坛报
祝贺您们的研究正式见刊Nature Medicine，请您介绍一下这项研究的开展背景及研究设计。
阮丹云教授：CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，正常情况下主要存在于胃黏膜上皮细胞中。在恶性肿瘤转化过程中，其表位暴露于肿瘤细胞表面，且在GC/GEJC中呈现较高的阳性表达率，使其成为一个极具前景的治疗靶点。目前针对该靶点的不同类型药物正如火如荼地探索中，SHR-A1904是恒瑞医药（600276）自主研发的靶向CLDN18.2的ADC，由针对CLDN18.2的IgG1单克隆抗体、可切割的连接子和拓扑异构酶I抑制剂组成。这种设计可将细胞毒性药物直接传递到表达CLDN18.2的肿瘤细胞，从而减少对正常细胞的损害。因此，我们开展了这项SHR-A1904的首次人体I期临床研究，系统性地评估SHR-A1904在经治的CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步的抗肿瘤活性，为后续临床开发确定关键剂量参数。
研究在中国19个中心进行，纳入18~75岁CLDN18.2阳性晚期/转移性实体瘤患者，这些患者均既往治疗失败或缺乏标准治疗，并且创新性地允许既往接受过抗CLDN18.2靶向治疗的患者入组，这在当时同类研究中考虑较为前瞻，可真实地反映临床实践中的患者情况，也为评估SHR-A1904在此类患者中的治疗潜力提供了依据。CLDN18.2阳性状态定义为≥1%的肿瘤细胞存在任何强度的膜染色。
设计采用严谨的三阶段（剂量递增、药代动力学扩展、疗效扩展）模式。在剂量递增阶段，采用i3+3设计，起始剂量为0.6 mg/kg，逐步递增至8.0 mg/kg，每三周给药一次。基于对剂量递增阶段获得数据的全面审查，安全监测委员会（SMC）选择两到三个剂量进行药代动力学扩展，招募患者接受推荐剂量治疗。在疗效扩展阶段，特定适应症的队列（包括GC/GEJC）接受最佳剂量的药物治疗。主要研究终点包括安全性、剂量限制毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。次要终点包括药代动力学特征、免疫原性以及疗效指标。
论坛报
SHR-A1904 I期研究展现出的核心安全性特征和抗肿瘤活性数据如何？
阮丹云教授：本次Nature Medicine上发表的是GC/GEJC队列剂量递增、药代动力学扩展和疗效扩展阶段的结果，包括既往接受或未接受过CLDN18.2靶向治疗的患者。
在剂量递增阶段，我们观察到了DLT：在4.8 mg/kg剂量组有2例患者分别发生了3级发热性中性粒细胞减少症和3级高胆红素血症；在6.0 mg/kg剂量组有1例患者发生了3级胃黏膜病变。基于此，研究未达到预设的MTD，并选择了6.0 mg/kg和8.0 mg/kg进行药代动力学和疗效扩展研究。
最终结果证实了SHR-A1904具有可管理的安全性特征。在纳入最终分析的95例患者中，59例（62.1%）患者报告了≥3级药物治疗相关不良事件（TRAEs），未报告治疗相关死亡。所有患者（100%）均发生了治疗期间不良事件（TEAEs），最常见的是贫血（75.8%）、恶心（67.4%）、低白蛋白血症（64.2%）和白细胞计数减少（58.9%）。这些常见不良事件大多可通过支持治疗、剂量调整以及预防性措施进行有效管理。
在抗肿瘤活性方面，SHR-A1904展现出令人鼓舞的疗效信号。在疗效可评估患者中，6.0 mg/kg剂量组确认的客观缓解率（ORR）为24.2%（95% CI, 11.1-42.3）；8.0 mg/kg剂量组为25.0%（95% CI, 12.1-42.2）。除了缓解率，无进展生存期（PFS）的数据也提供了重要的疗效信息：在6.0 mg/kg剂量组，中位PFS为5.6个月（95% CI, 3.0–6.9）；在8.0 mg/kg剂量组，中位PFS为5.8个月（95% CI, 3.0–8.6）。对于后线治疗的晚期GC/GEJC患者而言，这些疗效数据具有重要的临床意义，提示SHR-A1904能够带来疾病稳定控制，延缓肿瘤进展。
图 SHR-A1904的抗肿瘤作用
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基于I期研究结果，您如何评价SHR-A1904在CLDN18.2阳性晚期GC/GEJC治疗中的潜在临床价值及其对后续研发的指导意义？
阮丹云教授：首先，SHR-A1904作为一款靶向CLDN18.2的国产原研ADC，其安全性特征总体可控，主要毒性可预测、可管理，未发现超出预期的严重安全隐患，这为其后续的临床开发和应用奠定了基础，特别是考虑到后续研究将探索其与化疗或免疫治疗的联合方案。第二，在标准治疗失败（甚至部分患者接受过同类靶向治疗）的晚期GC/GEJC患者中，SHR-A1904单药治疗即显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，其确认的ORR和稳定的中位PFS为这类预后不佳的患者群体提供了一个有前景的新治疗选择。第三，6.0 mg/kg和8.0 mg/kg两个剂量组均显示出相当的疗效水平（ORR和PFS相近），这为后续Ⅱ/Ⅲ期研究推荐剂量的选择提供了重要的参考依据。
综上所述，这项I期研究的积极结果，有力地支持了SHR-A1904在CLDN18.2阳性GC/GEJC中进一步开展更大规模的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，以确证其疗效并争取惠及更多患者。
论坛报
请您谈谈CLDN18.2靶点在消化道肿瘤治疗领域，特别是胃癌中，具有怎样的独特生物学价值和临床应用前景？
徐瑞华教授：中国是胃癌高发大国，全国胃癌的年发病人数超过35万，位列所有恶性肿瘤第5位；死亡人数超过26万，位列恶性肿瘤第3位，且多数患者确诊时已处于中晚期，是严重威胁我国居民健康的疾病[2-4]。近年来，免疫及靶向等精准疗法为肿瘤治疗带来巨大的进步，但胃癌的优势人群占比偏低——dMMR、PD-L1 CPS≥1及HER2的阳性率分别约为5%~8%、50%~65%、10%~15%[5-9]。面对该困局，开发针对广谱靶点的新型疗法是当务之急。
CLDN18.2的独特生物学特性使其成为破局关键。其一，CLDN18.2在正常组织中特异性表达于胃黏膜上皮，而在胃癌中阳性率高达40%~80%[10,11]，胰腺癌、胆管癌等消化道肿瘤中也普遍存在异位高表达。其二，肿瘤细胞极性紊乱导致CLDN18.2表位暴露，使其成为抗体药物的理想靶标。随着2024年底首款CLDN18.2单抗类药物的上市，CLDN18.2已从“潜力靶点”迈向“临床实践”，但患者治疗仍存较大空白，亟需更多元、更可及的治疗策略。
如本研究聚焦国产原研ADC药物SHR-A1904，正是基于对晚期GC/GEJC患者未满足临床需求的深刻洞察，以及靶向CLDN18.2这一新兴靶点的巨大潜力。
论坛报
近年来胃癌领域靶向治疗药物与治疗方案不断推陈出新，您认为当前胃癌靶向治疗面临的最主要挑战是什么？您有怎样的期待？
徐瑞华教授：近年来，胃癌靶向治疗领域虽取得显著进展，但仍面临诸多关键挑战。首先就是前面提到的靶点覆盖人群较局限，导致大量患者无法从现有靶向药物或PD-1/PD-L1抑制剂中获益。尤其在中国，晚期胃癌患者基数庞大，且确诊时多已丧失手术机会，亟需开发更丰富的创新药物。值得期待的是，CLDN18.2、FGFR2b等靶点药物正不断涌现，包括单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法等。随着首款CLDN18.2单抗上市，靶向治疗格局已迎来革新。期待SHR-A1904等潜力药物能够在临床试验中取得优异成果，为晚期胃癌患者带来更多有效的治疗选择。
第二，肿瘤异质性与耐药机制仍是临床实践的瓶颈。胃癌的高度异质性导致靶向治疗响应差异显著，部分患者初始疗效良好，却因继发耐药而疾病进展。未来需深入探索不同药物形式的优化组合与序贯策略，以最大化临床获益。目前非常多的联合策略（如靶向+免疫、靶向+化疗）研究正在开展中，期待突破耐药桎梏，并平衡疗效与安全性，为患者带来更长生存获益及良好的生活质量。
最后，提升药物可及性与个体化治疗精准度是可持续发展的核心。一方面，需加速国产原研创新药研发，降低治疗成本；另一方面，应整合多组学技术深化分子分型，建立预测性生物标志物体系，实现“精准用药”。胃癌治疗领域繁花初现，相信在不远的未来，精准诊疗之路将硕果累累，中国胃癌患者将迎来更美好的未来。
专家介绍
徐瑞华 教授
中国医学科学院学术咨询委员会学部委员
中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长
教授、博士生导师、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任
中国临床肿瘤学会第四届理事长
中国抗癌协会副理事长
中国抗癌协会肿瘤内科学专业委员会主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员
中国临床肿瘤学会第二届肠癌专委会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专委会首届主任委员
以最后通讯作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Nature Materials、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（3）、Annals of Oncology (2)等发表210余篇论文，其中IF>20分论文62篇，成果被写入85 部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数92。
以第一完成人获得国家科技进步二等奖2项，中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共7项。获得第三届全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术奖、谈家桢临床医学奖、吴阶平医学创新奖以及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
邱妙珍 教授
中山大学肿瘤防治中心内科教授、主任医师、主诊教授、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI、博士生导师。
美国约翰霍普金斯大学博士后。
国家高层次青年人才，广东省自然科学杰出青年基金获得者，入选2024全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”，人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖，获得ESMO Merit Award。
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖励5项，主持科技重大专项子课题、国自然面上等科研基金10余项，在BMJ、Nature Medicine、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 46。CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员。主攻消化道肿瘤的精准治疗和耐药机制研究。
阮丹云 教授
中山大学肿瘤防治中心临床研究部一期病房副主任医师、医学博士、硕士生导师
中华医学会创新药物治疗学组委员会委员
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专委会委员
广东省抗癌协会肿瘤内科学专委会常务委员/秘书
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
广东省药学会肿瘤免疫治疗专家委员会委员
GDCACA肿瘤代谢专委会委员
主要研究方向为抗肿瘤新药临床试验与转化研究，消化道肿瘤个体化治疗。
参考文献：
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